Resumen

Se presentan los fundamentos farmacoinmunológicos para el uso de betametasona y loratadina en procesos alérgicos e infecciosos, haciendo hincapié en las propiedades de betametasona, que cuenta con un margen de seguridad por su nulo efecto mineralocorticoide y en loratadina por sus propiedades antiinflamatoria y antihistamínica.

PALABRAS CLAVE: esteroides, betametasona, loratadina, antiinflamación, alergias, infección

Abstract

The immunological drug foundations for the use of betamethasone and loratadine in allergic and infectious processes are presented in this article, with emphasis on yhe properties of betamethasone, which has a safety margin due to its null mineralocorticoid effect, and loratadine, for its anti-inflammatory property combined with its antihistamine property.

KEY WORDS: steroids, betamethasone, loratadine, anti-inflammation, allergies, infection

Introducción

Las infecciones y las enfermedades alérgicas resultan una combinación perfecta para producir efectos inflamatorios severos de las vías aéreas, que obligan al clínico a establecer conductas terapéuticas racionales para mitigarlos.

El uso de medicamentos sintomáticos de manera tradicional ayuda a mejorar la perspectiva de la enfermedad por parte del paciente; sin embargo, el profundizar sobre el fundamento que ocasionan esas molestias es sustancial, por ese motivo la combinación de antihistamínicos y de esteroides es una herramienta útil en la terapéutica moderna.

Cabe resaltar que los antihistamínicos han tenido evidencia de propiedades antiinflamatorias, además de antihistamínicas, que coadyuvan a los efectos antiinflamatorios de los esteroides.

El presente artículo plantea los fundamentos farmacológicos que permiten entender por qué el empleo de betametasona en combinación con loratadina resulta una medida razonable y segura para el clínico que se enfrenta a condiciones agudas de eventos infecciosos y a exacerbaciones de síntomas en sujetos con la presencia de alergia.

Perspectiva farmacológica de los esteroides

El cortisol y la corticosterona son hormonas sintetizadas y secretadas por la corteza (cortico) de las glándulas suprarrenales a partir del metabolismo del colesterol (esteroides). Debido a su papel en el metabolismo de carbohidratos, se clasifican como glucocorticoides.

Su regulación es dada por el eje hipotálamo– hipofisario-adrenal y tienen un papel pleiotrópico en la homeostasis, metabolismo celular y regulación inmunitaria. El metabolismo de la corticosterona es resultado de la síntesis y secreción de aldosterona en la corteza de las glándulas suprarrenales. La aldosterona tiene la función principal de regular la reabsorción de sodio en distintos tejidos, por lo que se clasifica como mineralocorticoide.

En la corteza suprarrenal son sintetizados los glucocorticoides que se derivan del colesterol.

Constan de una estructura de 21 carbonos con un grupo hidroxilo en el carbono 11, el que le da su actividad biológica. El cortisol (hidrocortisona) es el glucocorticoide biológicamente activo y su estado inactivo es la cortisona, que pierde al grupo hidroxilo.

La corticotropina actúa en la adenohipófisis, en donde estimula la liberación de hormona adenocorticotrópica (ACTH), que regula la síntesis y liberación de cortisol en las células de la corteza suprarrenal. Esto se logra por medio de mecanismos de retroalimentación negativa y positiva que constituyen al eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (EHHA).

En condiciones normales, la tasa de secreción de cortisol es de 10 mg al día con un ritmo diurno de secreción con un pico de concentración a las 8 am.

Otros elementos que estimulan la liberación de cortisol en la corteza suprarrenal, además del ciclo circadiano, son el estrés físico y psicológico, las citosinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF) y la activación directa de receptores tipo Toll (TLR2, TLR4).

En condiciones de estrés, la secreción de cortisol puede alcanzar incluso 200 mg al día y, al encontrarse en el torrente sanguíneo, ejerce funciones reguladoras en todo el organismo.

El cortisol se encuentra fijo en la globulina fijadora de esteroides (CBG) en 90% y solo 5% se encuentra libre en su forma bioactiva. La cortisona es activada por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD) tipo 1 hacia cortisol y este, a su vez, puede unirse al receptor glucocorticoide o mineralocorticoide, incluso mayor que la aldosterona.

En las células de los túbulos colectores de la nefrona, otra enzima, la 11β-HSD tipo 2, inactiva al cortisol, convirtiéndolo nuevamente en cortisona. En estados fisiológicos, la hidrocortisona no se une al receptor mineralocorticoide, pero como respuesta al estrés o por administración farmacológica, una cantidad muy elevada de este podría superar la actividad de la 11β-HSD tipo 2 y activar el receptor mineralocorticoide, ejerciendo efectos similares a los de la aldosterona y desencadenar clínica o bioquímicamente hiperaldosteronismo.

El receptor de glucocorticoide (GR) es codificado por el gen de glucocorticoide humano localizado en el cromosoma 5q. El más estudiado es el receptor para glucocorticoide humano (hGR) tipo A, que es la forma activa de este. El receptor hGR tipo B es la forma inactiva y su expresión es inducida por citosinas proinflamatorias: IL-1 y TNF-a.

Los glucocorticoides son muy lipofílicos, atraviesan la membrana celular sin ayuda de canales ni cotransportadores, en el citoplasma celular se unen al GR, y en el núcleo celular ejercen sus efectos genómicos.

Existen tres mecanismos de efectos genómicos: la cis-represión, la trans-represión y la trans-activación. Este último es el mecanismo de mayor participación en los efectos adversos de los glucocorticoides.

Consiste en la unión del GR a regiones promotoras de diversos genes, estimulando su transcripción para promover la expresión de moléculas antiinflamatorias y para estimular la lipogénesis y la gluconeogénesis.

La trans-represión consiste en la unión del glucocorticoide a factores de transcripción proinflamatorios como el nf-kappa B, (nf-κB) que así bloquea su unión a los genes blanco de estos, y evita la transcripción y expresión de citocinas proinflamatorias: IL-1, IL-6 y TNF. Este último mecanismo es el clásicamente relacionado con los efectos antiinflamatorios clínicos de los glucocorticoides; sin embargo, al intentar producir moduladores selectivos de los GR se ha dilucidado que ambos mecanismos son necesarios para los efectos deseados y que la trans-represión, a su vez, puede desencadenar efectos secundarios como la osteopenia.

La cis-represión controla la retroalimentación negativa de los glucocorticoides en el EHHA. Los mecanismos genómicos se producen lentamente e inician su acción a los 30 minutos de la unión del GR, aunque alcanzan efectos máximos en días e incluso semanas del inicio.

Los mecanismos no genómicos de los glucocorticoides son dependientes de la dosis, inician con rapidez antes de 5 minutos y se caracterizan por el intercalamiento de membranas celulares y de organelos, transporte catiónico alterado, aumento de la fuga de protones en la mitocondria, interrupción de la traducción y complejos de señalización celular e, inclusive, inducción de la apoptosis, sobre todo en células del sistema inmunitario.

Aparte de su clasificación en genómicos y no genómicos, los efectos de los glucocorticoides se dividen en efectos antiinflamatorios agudos y crónicos. Los efectos en la inflamación aguda consisten en la supresión de la expresión de mediadores inflamatorios como IL-1, IL-6, TNF, prostaglandinas, leucotrienos e histamina.

A su vez, también disminuye la expresión de quimiocinas y moléculas de adhesión, como las selectinas e integrinas e, inclusive, promueve la síntesis de endotelina y angiotensina II con efectos vasoconstrictores. Esto disminuye la permeabilidad vascular e impide la migración leucocitaria a los sitios de inflamación.

Los glucocorticoides inducen la fase de resolución inflamatoria al generar la expresión de citocinas antiinflamatorias, como IL-10 y TGFβ y la activación de los macrófagos M2c con perfil antiinflamatorio. En la fase de curación de heridas disminuyen la angiogénesis, la reepitelización y el depósito de colágeno.

Entre los efectos antiinflamatorios crónicos, los glucocorticoides suprimen la activación de los linfocitos T CD4+, ya sea indirectamente al inhibir la expresión de la presentación de antígenos y moléculas co-estimuladoras por las células dendríticas, o directamente al inhibir las vías de señalización por cinasas en el linfocito e inhibir los factores de transcripción de este.

Clásicamente, los glucocorticoides se han considerado solo supresores del sistema inmunitario adaptativo. No obstante, hace poco se describieron sus efectos potenciadores del sistema inmunitario innato porque inducen la expresión de receptores de reconocimiento de patógenos, receptores de citocinas y de complemento, incluso funcionando como alarmina para el sistema inmunitario.

En modelos carentes de glucocorticoides, al inducir una respuesta inflamatoria a través de un evento agresor, se ha descrito que esta respuesta se inicia más lentamente con una meseta más prolongada; sin embargo, cuando hay concentraciones adecuadas de glucocorticoides, la respuesta inflamatoria se inicia de manera más rápida y eficaz, con una meseta más corta y de pronta resolución.

En cuanto a la dosis de glucocorticoides para obtener mecanismos genómicos, la unidad farmacológica es la prednisona, de la que se consiguen efectos antiinflamatorios con dosis menores a 1 mg/kg y efectos inmunosupresores a dosis mayores de 1 mg/kg, con un máximo de 60 mg al día.

Existe la bioequivalencia por la que un esteroide puede tener el cálculo de su dosis de manera correcta (tabla 1).

Indicaciones en alergias y exacerbaciones por infecciones

Las enfermedades alérgicas son enfermedades inflamatorias con manifestaciones clínicas crónicas y recurrentes, que pueden sufrir agudizaciones, sobre todo por procesos infecciosos. Es por eso por lo que impactan negativamente en la calidad de vida, generan ausentismo escolar y/o laboral e incrementan la morbilidad y mortalidad, así como generan gastos directos e indirectos que se destinan para su tratamiento. Los objetivos principales del tratamiento de las enfermedades alérgicas son prevenir o disminuir el proceso inflamatorio alérgico para aliviar los síntomas. El tratamiento farmacológico tiene un efecto rápido, permite disminuir los síntomas de alergia, mejora la calidad de vida y es costo-efectivo.

Las enfermedades alérgicas tienen tratamientos de control y de exacerbaciones. El tratamiento farmacológico recomendado consiste en elementos que inhiben o bloquean la acción de dichos mediadores: antihistamínicos, estabilizadores de mastocitos y basófilos, antagonista de receptores de leucotrienos, broncodilatadores y anticolinérgicos. Los glucocorticoides son la piedra angular para el tratamiento de las enfermedades alérgicas, debido a que son los antiinflamatorios más eficaces y disminuyen los síntomas agudos, así como la frecuencia de exacerbaciones.

En caso de cuadros graves o exacerbaciones, se justifica la administración de glucocorticoides sistémicos en ciclos cortos de 3 a 10 días y en dosis antiinflamatoria de 0.5 hasta 2 mg/kg/día de prednisona/prednisolona, que corresponde a 0.06 mg a 0.24 mg/kg/día de betametasona. Esta dosis logra la disminución o remisión de síntomas alérgicos sin suprimir el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, lo que se permite la suspensión de forma súbita.

Los GC son considerados desde hace muchos años como el tratamiento de primera línea en enfermedades que cursan con inflamación crónica de la mucosa respiratoria, tales como EPOC, asma, rinitis alérgica o poliposis nasosinusal. Los efectos adversos producidos por el uso de GC sistémicos pueden ser eliminados o al menos reducidos mediante el uso de GC inhalados (beclometasona, budesonida, fluticasona, flunisolida o triamcinolona), o bien mejorando las propiedades farmacológicas de los GC (p. ej., aumentando la afinidad por el RG).

Betametasona

Betametasona reduce la inflamación al inhibir la liberación de hidrolasas de los leucocitos, evitando así la acumulación de macrófagos en el lugar de la inflamación. La administración de betametasona interfiere con la adhesión leucocitaria a las paredes de los capilares y reduce la permeabilidad de la membrana de los capilares, lo que ocasiona una reducción del edema.

Además, betametasona reduce la liberación de moléculas que promueven la inflamación, como histamina y algunas citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6,TFN-alfa) e interfiere con la formación de tejido fibroso.

Los efectos antiinflamatorios de los corticoides en general se deben a sus efectos sobre las lipocortinas, proteínas inhibidoras de la fosfolipasa A2. Las lipocortinas controlan la síntesis de potentes mediadores de la inflamación como los leucotrienos y las prostaglandinas, pues inhiben la síntesis de su precursor, el ácido araquidónico.

Es un glucocorticoide sintético de acción prolongada con propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras que carece de propiedades mineralocorticoides. Es el esteroide antiinflamatorio más potente. Sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores aparecen en 1-3 h y persisten de 3 a 4 días. Betametasona se absorbe bien por vía oral. La equivalencia antiinflamatoria (equipotencia) para 5 mg de prednisona es de 0.75 mg de betametasona.

En los pacientes pediátricos, la dosis inicial de betametasona puede variar dependiendo de la enfermedad específica que se está tratando. El rango de dosis iniciales es de 0.02 a 0.3 mg/ kg/día en tres o cuatro dosis divididas (0.6 a 9 mg/m2 superficie corporal/día). Se debe utilizar la menor dosis posible de corticosteroide para el control de la afección a tratar.

Después de su administración oral, betametasona se absorbe rápidamente, alcanzándose los máximos niveles plasmáticos de una dosis oral después de 1 a 2 horas.

Se metabolizada a nivel local en la piel y sistémicamente por el hígado, produciéndose metabolitos inactivos.

Pequeñas cantidades de betametasona no metabolizada y los metabolitos inactivos, procesados en el hígado, se eliminan por la orina.

El tiempo de vida media de betametasona en el organismo es de unas 35 a 54 horas.

Seguridad de los glucocorticoides

Los efectos secundarios de los glucocorticoides, con acción glucocorticoide, son:

• Aumento de la gluconeogénesis y resistencia a la insulina.
• Emaciación y osteoporosis por aumento del catabolismo proteico.
• Obesidad de predominio central, facies de luna llena, giba dorsal y extremidades delgadas.
• Involución del tejido linfático y disminución de la respuesta inflamatoria con decrecimiento de la inmunidad celular y humoral, por lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones.
• Aumento de la secreción de ácido gástrico, con síntomas de irritación y predisposición a una úlcera gastroduodenal.
• Retención de sodio y redistribución de los fluidos corporales, con consecuente edema e hipertensión arterial.
• Retraso del crecimiento y desarrollo y de la maduración esquelética.
• Disminución de la secreción de gonadotrofinas con descenso de la concentración de testosterona en los varones y de estrógenos y progesterona en las mujeres.
• La inhibición del eje HHA, inducida por la administración exógena de glucocorticoides, puede persistir entre 6 y 12 meses después de la suspensión del tratamiento.
• Los pacientes que recibieron terapia por menos de 15 días no suelen presentar supresión del eje. El riesgo de supresión del eje es mayor en pacientes con aspecto Cushing.

En todos los casos, se deben alertar y pesquisar los signos y síntomas de supresión del eje. Se debe tener en cuenta que la dosis fisiológica de reemplazo es equivalente a 10-12 mg/m2/día de hidrocortisona.

Esto se debe a que la tasa de producción diaria de cortisol es de 5.7-7.4 mg/m2/día y se estima una pérdida de la mitad de la dosis en el primer paso hepático.

Propiedad antiinflamatoria de los antihistamínicos (loratadina)

Además del mecanismo de acción de los antihistamínicos de ser agonistas inversos de los receptores H1, el principal efecto está relacionado con el bloqueo de los receptores H1, mediando su acción antialérgica. Investigaciones posteriores encontraron que los antihistamínicos H1 de nueva generación también tienen un efecto antiinflamatorio, disminuyendo el número de células inflamatorias reclutadas en el tejido y disminuyendo la expresión de CAM.

Los antihistamínicos H1 redujeron significativamente las concentraciones plasmáticas de ICAM-1 y E-selectina, pero no VCAM-1 en comparación con los valores basales. Una inflamación sistémica caracterizada por concentraciones elevadas de CAM está presente en pacientes con rinitis alérgica perene (RAP).

Los antihistamínicos H1 mejoran los síntomas y reducen las CAM y las concentraciones de FeNO después de 1 mes de tratamiento. Los antihistamínicos H1 podrían reducir la inflamación sistémica que podría ser responsable de la aparición de asma en pacientes con RAP.

Se ha observado una disminución significativa de la concentración plasmática de IgE, especialmente en pacientes con monosensibilización a alérgenos de interior o exterior, con formas moderadas-graves de RA en comparación con aquellos con enfermedad leve.

Los estudios in vitro han demostrado que la actividad de la NO sintetasa puede ser regulada negativamente por la terapia antihistamínica H1. Se conoce que ICAM-1 es el receptor usado por el 90% de los rinovirus para adherirse a la célula epitelial e infectarla.

Conclusiones

Ante la evidencia antes expuesta, es muy importante considerar que el empleo de un esteroide sistémico como betametasona a dosis, intervalos y duración adecuados como tratamiento en procesos agudos o ante exacerbaciones de procesos crónicos de tipo alérgico es sumamente importante, ya que abrevia la sintomatología y sobre todo impide la perpetuación del proceso inflamatorio que puede condicionar una situación clínica más grave.

Con la salvedad de que en betametasona tiene dos ventajas competitivas sustanciales: alta potencia y sobre todo nulos efectos mineralocorticoides que la hacen segura. Por otro lado, es también sustancial considerar que la combinación de un antihistamínico como loratadina , con el objeto de reducir síntomas, pero sobre todo coadyuvando con su efecto antiinflamatorio, también favorece su indicación.

No hay que olvidar que la información clara y precisa al paciente, y sobre todo el monitoreo del mismo durante su tratamiento, es sustancial para extender el margen de seguridad.

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